ANCA-vasculitis is een zeldzame maar ernstige auto-immuunziekte die wordt gekarakteriseerd door een granulomateuze en neutrofiele ontsteking van de bloedvaten. Hierbij worden antilichamen geproduceerd tegen antigenen van de neutrofiele granulocyt, met name tegen de antigenen leukocytproteïnase 3 (PR3) en myeloperoxidase (MPO). De uiteindelijke ontstekingsreactie kan leiden tot schade aan diverse organen zoals de nieren, de longen, de huid en het centrale zenuwstelsel.1-3
De jaarlijkse incidentie van de ziekte wordt geschat op 13 tot 20 patiënten per miljoen mensen. De prevalentie wordt geschat op 200 tot 400 patiënten per miljoen.3 Initieel kan het lastig zijn om de diagnose te stellen omdat het ziektebeeld aspecifieke klachten geeft zoals vermoeidheid en malaise. Afhankelijk van de orgaanbetrokkenheid kunnen er luchtwegklachten, artritis, huidafwijkingen en bijvoorbeeld polymyalgie optreden. Indien de nieren zijn betrokken is er initieel vaak sprake van een asymptomatische (microscopische) hematurie, proteïnurie en/of een gestoorde nierfunctie. De diagnose wordt vaak pas gesteld indien er sprake is van een progressieve nierfunctiestoornis.1
Klinisch kan er een onderscheid gemaakt worden in de volgende subtypen1:
• Granulomatosis met polyangiitis (GPA), ook wel bekend als de ziekte van Wegener.
Dit betreft een necrotiserende granulomateuze ontsteking van de bovenste en onderste luchtwegen, en daarnaast een necrotiserende vasculitis in vooral de kleinste tot middelgrote vaten waarbij een necrotiserende glomerulonefritis vaak voorkomt.
• Microscopische polyangiitis (MPA).
Dit is een necrotiserende vasculitis van voornamelijk de kleinste bloedvaten. Er worden geen granulomateuze ontstekingen gevonden. Zeer vaak wordt een necrotiserende glomerulonefritis gezien en vaak is er ook sprake van longbetrokkenheid.
• Eosinofiele granulomatosis met polyangiitis (EGPA), ook wel bekend als de ziekte van Churg–Strauss.
Dit is een eosinofiel-rijke en granulomateuze ontsteking die vaak aanwezig is in de luchtwegen. Daarnaast wordt een necrotiserende vasculitis gezien van de kleine tot middelgrote vaten. Er is een associatie met astma en eosinofilie. Bij een verhoogde ANCA-spiegel is er vaak ook sprake van een glomerulonefritis.
De oorzaak van ANCA-vasculitis is waarschijnlijk – zoals bij de meeste auto-immuunziekten – een combinatie van genetische predispositie en blootstelling aan infecties, schadelijke stoffen in de werk- en/of woonomgeving, roken en mogelijk medicatiegebruik.4-6
Toen de internist-nefroloog ook bij andere patiënten met ANCA-vasculitis in haar praktijk navraag ging doen naar de werkomstandigheden, bleek er uiteindelijk bij tien patiënten een vermoeden te zijn van een mogelijke werkgerelateerde blootstelling. Dit was aanleiding tot het doen van nader onderzoek om meer inzicht te verkrijgen in de werkomstandigheden.
Methode
Naar aanleiding van het signaal van de internist-nefroloog is een verkennend literatuuronderzoek uitgevoerd in PubMed om inzicht te verkrijgen in de wetenschappelijke onderbouwing van de relatie tussen dit ziektebeeld en werkgerelateerde blootstelling. Daarbij werd de volgende zoekopdracht ontwikkeld samen met de informatiedeskundige: (“Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis”[Mesh] OR “Systemic Vasculitis”[Mesh] OR ANCA[tiab] OR Anti Neutrophil Cytoplasmic Antibody Associated Vasculit*[tiab] OR vasculitis[tiab]) AND (“Environmental Exposure”[Mesh] OR “Occupational Exposure”[Mesh] OR “Occupational Diseases”[Mesh] OR expos*[tiab] OR occupation*[tiab]) AND (Etiology/Broad[filter]).
Omdat er uiteindelijk bij tien patiënten een vermoeden bestond van een relevante werkgerelateerde blootstelling wilden we meer inzicht verkrijgen in de mogelijke beroepsmatige blootstellingen middels het afnemen van een uitgebreide (arbeids)anamnese. Daarvoor werd een niet-WMO plichtig studieprotocol getoetst door de lokale METC (METC-nummer 2024.0530). De desbetreffende patiënten werden geïnformeerd over het onderzoek, alle patiënten wilden meedoen en er werd informed consent verkregen.
Bij alle personen werd een anamnese afgenomen waarbij er zowel aandacht was voor het medische aspect met onder andere de medische voorgeschiedenis, medicatiegebruik, leefstijl en privéomstandigheden, als voor de arbeidsanamnese. Binnen de arbeidsanamnese was er aandacht voor het arbeidsverleden en voor het huidige beroep. Aanvullende medische informatie werd verkregen via het medisch dossier.
Ook werd het signaal gemeld bij de werkgroep New and Emerging Risks of Chemicals (NERC’s) van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM), en werden de bevindingen van het onderzoek intercollegiaal getoetst in een Europese werkgroep.
Resultaten
De zoekstrategie leverde 472 artikelen op waarvan er 33 gericht waren op een relatie tussen ANCA-vasculitis en werkgerelateerde blootstellingen.
Er zijn relaties beschreven voor blootstelling aan silica, organische oplosmiddelen en het werken in de agrarische sector. Blootstelling aan silica is de meest beschreven relatie. Hierover werden meerdere case-reports, een enkele case-controle studie, een meta-analyse en wat overzichtsartikelen gepubliceerd. 4-13 De meta-analyse van Gómez-Puerta et al beschrijft daarbij voor de blootstelling aan silica een odds-ratio (OR) van 3,1 (95% BI 1,67-5,83).5
Van de tien patiënten die we hebben gesproken hadden negen patiënten een renale ANCA- vasculitis (tabel 1). Bij de meesten werden daarbij antilichamen tegen MPO gevonden. Bij één patiënt ging het om antilichamen tegen PR-3 en bij één was er sprake van EGPA.
Eén patiënt had een nefrotisch syndroom op basis van minimal change nefropathie. Deze patiënt werd wel meegenomen in ons onderzoek omdat hij net als de andere patiënten een vergelijkbaar beroep had en een aantal van de andere patiënten kende vanuit het beroep.
Het betrof allemaal mannen met een mediane leeftijd van 52 jaar. Bij drie van hen was er in het verleden ook de diagnose sarcoïdose gesteld. Zeven van de tien patiënten hadden een rookverleden waarvan er vijf inmiddels waren gestopt.
Tabel 1: Medische karakteristieken
Qua beroep waren zes van de tien patiënten werkzaam, of in het verleden werkzaam geweest, als loodgieter. Van deze zes loodgieters waren er drie inmiddels werkzaam in een ander beroep, maar bij twee was er daarbij nog steeds sprake van deels vergelijkbare werkzaamheden gecombineerd met andere taken.
Andere beroepen waren hovenier, tegelzetter en werknemer bij een bedrijf dat houten trappen maakt. Verdachte blootstellingen waren onder andere blootstelling aan stof en silica, teer, zink, lood, tin, flux, pvc-lijm, tegel-/vloer-/traplijm, primers en houtstof.
De meeste patiënten maakten geen gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen. Bij een aantal patiënten was er in de laatste jaren wel meer aandacht gekomen voor de arbeidsomstandigheden en werd er meer gebruik gemaakt van bijvoorbeeld mondkapjes of afzuiging.
Een uitgebreide beschrijving van het huidige beroep of het arbeidsverleden is te vinden in tabel 2.
De bevindingen uit de gesprekken met de patiënten werden gedeeld binnen een Europese werkgroep voor beroepsziekten waarbij meerdere instituten het signaal herkenden en nader hadden onderzochten. Deze bevindingen zijn echter niet niet gepubliceerd.
Discussie
In deze case-serie wordt beschreven dat bij negen Nederlandse patiënten met renale ANCA-vasculitis opvallend vergelijkbare werkgerelateerde blootstellingen aanwezig lijken te zijn.
Met name valt op dat een groot deel van deze patiënten werkzaam is of is geweest als loodgieter. Daarnaast kwamen ook andere beroepen voor zoals hovenier, tegelzetter en stoffeerder. Veel patiënten gaven rapporteerden blootstelling aan onder meer stof en silica, teer, zink, lood, tin, pvc-lijm, tegel-/vloer-/traplijm, primers en houtstof.
Deze blootstellingen komen grotendeels overeen met wat in de literatuur wordt beschreven in onderzoeken naar het ontstaan van auto-immuunziekten in relatie tot werkgerelateerde blootstellingen. Daarbij gaat het niet alleen om renale ANCA-vasculitis, maar ook om andere auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, systemische sclerose en systemische lupus erythematosus.14-16
De pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten in relatie tot werkgerelateerde blootstellingen zijn complex en omvatten een combinatie van genetische factoren, inflammatoire reacties en het ontstaan van fibrose. De exacte moleculaire en cellulaire mechanismen zijn hierbij nog niet volledig opgehelderd. Voor silica zijn er aanwijzingen dat het de aangeboren immuunrespons activeert, leidt tot een verstoring van de T-cel homeostase met een afname van regulatoire T-cellen en een toename van T-celactivatie, de productie van pro-inflammatoire cytokinen stimuleert en de vorming van auto-antilichamen bevordert.17-18
Op basis van deze case-serie is het nog te vroeg om te spreken van een duidelijke individuele causale relatie tussen werkgerelateerde blootstelling en het ontstaan van de ziekte; mogelijk zal dit bij dergelijke complexe auto-immuunziekten ook nooit volledig aantoonbaar zijn. Wel is het opvallend dat deze zeldzame aandoening in één regionaal ziekenhuis werd vastgesteld bij een groep patiënten met vergelijkbare beroepen of overeenkomstige blootstellingen. Dit suggereert een mogelijke werkgerelateerde bijdrage aan het ontstaan van de aandoening. Tegelijkertijd is het noodzakelijk om met een kritische blik ook andere potentiële oorzakelijke factoren in acht te nemen zoals roken, infecties en omgevingsinvloeden. Een groot deel van de patiënten had een aanzienlijk rookverleden, wat mogelijk eveneens een rol heeft gespeeld bij het ontstaan van de ziekte. Daarnaast zijn omgevingsfactoren, zoals de woonomgeving en luchtvervuiling, in deze analyse niet meegenomen.
Ondanks deze onzekerheid inzake de relatie werk en renale ANCA-vasculitis kan het toch aanleiding zijn om patiënten meer bewust te maken van de mogelijke schadelijke stoffen waar ze mee werken en het belang van veilig en gezond werken te duiden.
Ook bij multi-causale aandoeningen kan verdere vermijding of vermindering van de blootstelling zinvol zijn. Niet alleen om ook andere ziektebeelden te voorkomen maar wellicht ook voor het voorkomen van progressie van de ziekte.
Het signaal vanuit deze case-serie geeft hopelijk aanzet tot het doen van onderzoek in een grotere groep patiënten met ANCA-vasculitis waarbij kritisch gekeken wordt naar mogelijke triggers in zowel de woon- als de werkomgeving. Daarbij is de samenwerking met de curatieve sector, de arbeidsgeneeskunde maar ook environmental health van belang.
Die multidisciplinaire samenwerking is zinvol en relevant om medische specialisten alert te maken op mogelijke werkgerelateerde aandoeningen. Het was mooi om te zien hoe in dit geval de internist-nefroloog bij steeds meer patiënten navraag ging doen naar het werk, en hoe dat het enthousiasme over het onderwerp deed toenemen.
Conclusie
In deze case-serie lijkt er een mogelijke relatie te zijn tussen werkgerelateerde blootstelling en het ontstaan van renale ANCA-vasculitis. Vervolgonderzoek is nodig zijn om deze verdenkingen verder uit te zoeken. Daarbij moet er ook aandacht zijn voor andere factoren zoals blootstellingen uit de omgeving (‘environmental health’).
Aandachtspunten
• Aandacht voor werk binnen de curatieve sector geeft nieuwe inzichten, is motiverend en belangrijk.
• Bij multi-causale aandoeningen zoals auto-immuunziekten is het van belang dat de curatieve sector, de arbeidsgeneeskundige en environmental health elkaar opzoeken en meer samenwerken om nieuwe signalen verder uit te diepen.
• Verder onderzoek naar werk gerelateerde- en omgevingsfactoren binnen renale ANCA-vasculitis maar ook andere auto-immuunziekten is nodig om meer inzicht te verkrijgen in het ontstaan van de ziekte. Meer bewustwording over werk gerelateerde risicofactoren is nodig voor aanzet tot preventie.
Contact
Monique Derikx, bedrijfsarts en klinisch arbeidsgeneeskunde, Nederlands Centrum voor Beroepsziekten, m.h.m.derikx@amsterdamumc.nl
Literatuur
1. Nederlandse federatie voor Nefrologie. Richtlijn ANCA-geassocieerde vasculitis met renale betrokkenheid. 2018.
2. Kitching AR, Anders HJ, Basu N, et al. ANCA-associated vasculitis. Nat Rev Dis Primers. 2020 Aug 27;6(1):71. doi: 10.1038/s41572-020-0204-y. PMID: 32855422.
3. Almaani S, Fussner LA, Brodsky S, Meara AS, Jayne D. ANCA-Associated Vasculitis: An Update. J Clin Med. 2021 Apr 1;10(7):1446. doi: 10.3390/jcm10071446. PMID: 33916214; PMCID: PMC8037363
4. Zhao WM, Wang ZJ, Shi R, et al. Environmental factors influencing the risk of ANCA-associated vasculitis. Front Immunol. 2022 Sep 2;13:991256. doi: 10.3389/fimmu.2022.991256. PMID: 36119110; PMCID: PMC9479327.
5. Gómez-Puerta JA, Gedmintas L, Costenbader KH. The association between silica exposure and development of ANCA-associated vasculitis: systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2013 Oct;12(12):1129-35. doi: 10.1016/j.autrev.2013.06.016. Epub 2013 Jun 29. PMID: 23820041; PMCID: PMC4086751.
6. Maritati F, Peyronel F, Fenaroli P, et al. Occupational Exposures and Smoking in Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis: A Case-Control Study. Arthritis Rheumatol. 2021 Sep;73(9):1694-1702. doi: 10.1002/art.41722. Epub 2021 Aug 9. PMID: 33750006.
7. Mulloy KB. Silica exposure and systemic vasculitis. Environ Health Perspect. 2003 Dec;111(16):1933-8. doi: 10.1289/ehp.6400. PMID: 14644669; PMCID: PMC1241769.
8. Matsui S, Tsuji H, Ono S. An elderly ‘kawara’ craftsman with acute kidney injury and haemoptysis: a case of silica-induced autoimmunity. NDT Plus. 2011 Feb;4(1):25-7. doi: 10.1093/ndtplus/sfq182. Epub 2010 Oct 14. PMID: 25984095; PMCID: PMC4421627.
9. Vega Miranda J, Pinto Peñaranda LF, Márquez Hernández JD, et al. Microscopic polyangiitis secondary to silica exposure. Reumatol Clin. 2014 May-Jun;10(3):180-2. English, Spanish. doi: 10.1016/j.reuma.2013.04.009. Epub 2013 Jul 23. PMID: 23886979.
10. Al-Rajhi A, Brega EF, Colman NC. Microscopic polyangiitis associated with pleuropericarditis, pulmonary embolism and pulmonary hemorrhage as a complication of silicosis. Respir Med Case Rep. 2015 May 27;15:106-9. doi: 10.1016/j.rmcr.2015.03.009. PMID: 26236617; PMCID: PMC4501504.
11. Lee JW, Myong JP, Choi YJ, et al. Diagnosis of perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated microscopic polyangiitis in silicotics: case report. Ann Occup Environ Med. 2016 May 14;28:21. doi: 10.1186/s40557-016-0108-1. PMID: 27186376; PMCID: PMC4867975.
12. Nishimura Y, Tsuda T, Nishina S, et al. Silicosis, then microscopic polyangiitis-antineutrophil cytoplasmic antibodies-associated vasculitis may be work-related disease in patients with silicosis. J Gen Fam Med. 2017 May 2;18(5):288-290. doi: 10.1002/jgf2.77. PMID: 29264045; PMCID: PMC5689428.
13. Alp A, Ersoy M, Meteoğlu İ, et al. Occupational Silica Exposure as a Potential Risk for Microscopic Polyangiitis. Wilderness Environ Med. 2023 Dec;34(4):543-548. doi: 10.1016/j.wem.2023.06.012. Epub 2023 Aug 19. PMID: 37604751.
14. Morotti A, Sollaku I, Franceschini F, Cavazzana I, Fredi M, Sala E, De Palma G. Systematic Review and Meta-analysis on the Association of Occupational Exposure to Free Crystalline Silica and Rheumatoid Arthritis. Clin Rev Allergy Immunol. 2022 Apr;62(2):333-345. doi: 10.1007/s12016-021-08846-5. Epub 2021 Mar 2. PMID: 33651342; PMCID: PMC8994741.
15. Rubio-Rivas M, Moreno R, Corbella X. Occupational and environmental scleroderma. Systematic review and meta-analysis. Clin Rheumatol. 2017 Mar;36(3):569-582. doi: 10.1007/s10067-016-3533-1. Epub 2017 Jan 14. PMID: 28091808.
16. Morotti A, Sollaku I, Catalani S, Franceschini F, Cavazzana I, Fredi M, Sala E, De Palma G. Systematic review and meta-analysis of epidemiological studies on the association of occupational exposure to free crystalline silica and systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2021 Jan 5;60(1):81-91. doi: 10.1093/rheumatology/keaa444. PMID: 33140090.
17. Pollard KM. Silica, Silicosis, and Autoimmunity. Front Immunol. 2016 Mar 11;7:97. doi: 10.3389/fimmu.2016.00097. PMID: 27014276; PMCID: PMC4786551.
18. Lee S, Hayashi H, Maeda M, Chen Y, Matsuzaki H, Takei-Kumagai N, Nishimura Y, Fujimoto W, Otsuki T. Environmental factors producing autoimmune dysregulation–chronic activation of T cells caused by silica exposure. Immunobiology. 2012 Jul;217(7):743-8. doi: 10.1016/j.imbio.2011.12.009. Epub 2011 Dec 24. PMID: 22226303.
